Author: Verónica Cánovas HernándezPublisher:
ISBN: 9788449075582
Category :
Languages : en
Pages : 232
Book Description
El cáncer de próstata (CaP) metastásico es actualmente incurable. Prostate tumor overexpressed 1 (PTOV1) se expresa a niveles altos en CaP y otras neoplasias asociado a estadíos más agresivos y mal pronóstico clínico. Un objetivo principal de esta tesis es estudiar la función de PTOV1 en la progresión del CaP y su papel en el desarrollo de resistencia a la quimioterapia, principalmente con taxanos. Hemos demostrado que PTOV1 induce una transición epitelio-mesénquima parcial promoviendo la sobreexpresión de c-Jun, Snail1 y vimentina. Como soporte de su relevancia en la progresión del cáncer de próstata, su downregulation significativamente inhibe el potencial tumorigénico y metastásico de células de cáncer de próstata PC3. La sobreexpresión de PTOV1 en células de cáncer de próstata sensibles al tratamiento con docetaxel incrementa la supervivencia de estas células tras la exposición a dicho fármaco e induce la sobreexpresión de genes relacionados con el fenotipo resistente al docetaxel (ABCB1, CCNG2 y TUBB2B). Además, PTOV1 favorece "in vitro" la formación de prostatoesferas y la expresión de genes de autorenovación (ALDH1A1, LIN28A, MYC y NANOG). Por el contrario, la disminución de expresión de PTOV1 disminuye la supervivencia celular provocando un arresto del ciclo celular en la fase G2/M seguido de muerte celular por apoptosis. Estos efectos son mayores en células resistentes al docetaxel. Análisis de bases de datos públicas de tumores de próstata sin tratar muestra que la expresión de PTOV1 correlaciona positivamente con mayor grado de los tumores, y con la expresión de CCNG2 y ALDH1A1. También observamos que PTOV1, CCNG2 y ALDH1A1 están significativamente sobreexpresados en el grupo de pacientes que posteriormente a la prostatectomía radical desarrolló metastatasis y que el análisis de las metástasis muestra gran expresión y amplificación de estos 3 genes, sugiriendo que estos genes podrían ser utilizados como predictores de metástasis y mal pronóstico. En otros tumores como máma y ovario, la mala respuesta a la quimioterapia está asociada a niveles más altos de PTOV1. En conjunto, nuestros datos confirman el papel pro-oncogénico de PTOV1 e indican que podría ser un gene candidato para determinar el pronóstico de pacientes con cáncer de próstata. Un segundo objetivo era estudiar el papel de la desregulación de la traducción de proteínas en cáncer de próstata resistente a la supresión androgénica y a la quimioterapia. La mayoría de intentos para determinar el perfil genético de células de próstata resistente a las terapias han sido llevados a cabo mediante el análisis de la expresión génica usando el RNA total. Sin embargo, datos de otros y de nuestro grupo sugieren que el control a nivel de la traducción de proteínas es un importante regulador de la expresión génica en cáncer. En modelos desarrollados in vitro de células de cáncer de próstata resistentes a la supresión androgénica y la quimioterapia con docetaxel, hemos observado una disminución significativa de la proliferación y la vía de señalización PI3K/ AKT/mTOR, principal regulador de la síntesis de proteínas. Mediante secuenciación masiva (NGS) hemos analizado el conjunto de RNAm asociados a polisomas de estos modelos resistentes, como un reflejo más directo de aquellos transcritos que activamente están siendo traducidos. Mediante estos análisis, pretendemos discernir los mecanismos que operan la regulación de la traducción del RNA en la progresión del cáncer de próstata especialmente en el desarrollo de resistencia a las terapias.
