Immunothérapie et cancer du sein triple négatif PDF Download
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Author: Noa Weil
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Author: Noa Weil
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Author: Hélène Bonsang-Kitzis
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Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est le sous-type de cancer du sein le plus hétérogène et le plus défavorable. La pierre angulaire du traitement de ces tumeurs repose sur la chimiothérapie systémique, de plus en plus fréquemment administrée en néoadjuvant, puisqu'aucune thérapie ciblée n'est à ce jour validée. L'obtention d'une réponse complète histologique (RCH) constitue un marqueur pronostique favorable majeur ainsi qu'un test in vivo de la sensibilité aux médicaments anti-tumoraux. L'objectif de notre travail de thèse a donc été d'apporter des éléments de compréhension de cette hétérogénéité grâce à la dissection clinique, biologique et moléculaire de ces tumeurs. Nous avons analysé les profils d'expression géniques de ces CSTN et ainsi identifié 6 sous-types moléculaires distincts avec des biologies et des pronostics différents. Cette classification s'appuie sur une méthodologie originale basée à la fois sur des outils bioinformatiques classiques associée à l'utilisation de réseaux biologiques. L'enrichissement en gènes de l'immunité issus du compartiment stromal de la tumeur représente un déterminant majeur du pronostic de ces tumeurs : une forte expression des gènes de l'immunité est associée un pronostic significativement plus favorable. Notre principale contribution repose sur une meilleure compréhension de l'immunité et de l'infiltrat lymphocytaire (TILS) de ces CSTN. Il s'agit probablement du sous-groupe de cancers du sein le plus immunogène avec des taux de TILS pré-CNA parmi les plus élevés avec les tumeurs HER2-positives. Cet infiltrat lymphocytaire est d'ailleurs très corrélé aux gènes de notre module immunitaire pronostique dans les CSTN. La valeur prédictive et pronostique des TILS du stroma tumoral est différente selon le sous-type moléculaire de cancer du sein, suggérant une immunité complètement différente de ces tumeurs. Le taux de TILS varie également différentiellement au sein de chaque sous-groupe sous l'influence de la CNA, témoignant d'une interaction complexe entre les TILS et les traitements. Nous montrons que la cinétique des TILS sous l'effet de la CNA est un indicateur pertinent de réponse à la CNA avec une réponse d'autant plus importante qu'une décroissance du taux de TILS sera importante. Les tumeurs les plus immunogènes avec une activité immunitaire importante sont donc les tumeurs triple-négatives les plus favorables. L'un des challenge des années à venir sera donc d'identifier le plus tôt possible les CSTN les moins immunogènes susceptibles de bénéficier au mieux des immunothérapies seules ou combinées au traitement chimiothérapique afin d'activer ou de rétablir précocement une immunité déficiente. Sous une même dénomination de TILS se trouve très certainement des populations phénotypiques de lymphocytes différentes. En effet, après CNA, leur valeur pronostique est opposée entre les CSTN et les tumeurs HER2-positives: des taux élevés de TILS sont associés à un pronostic défavorable dans les tumeurs HER2-positives alors qu'ils ont une tendance à être associés à des CSTN de meilleur pronostic. Les interactions sont complexes entre les agents cytotoxiques et la tumeur et/ou son microenvironnement. L'analyse du résidu tumoral mammaire ou ganglionnaire représente un matériel sous-exploité qui pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de sensibilité ou de résistance aux traitements. Au delà de la pierre angulaire que constitue l'immunité pour ces tumeurs, nos travaux identifient certains CSTN pour lesquels l'environnement hormonal, au travers de l'indice de masse corporel ou du statut ménopausique, pourrait jouer un rôle. Ainsi l'exploration du métabolome, des particularités immunitaires chez les patientes en surpoids/obèses ou l'analyse de la voie androgène-récepteur (et ses connexions avec les voies oestrogène et progestérone-récepteur) des CSTN doit aussi être explorée de manière détaillée. Ceci ouvre des perspectives de traitement possibles pour certaines patientes.
Author: Claire Misi
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Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes. Les seins jouent un rôle important dans la féminité et dans l'image que la femme a de son corps. Il est donc important, au nom de toutes ces femmes courageuses et qui affrontent la maladie, de leur donner une nouvelle perspective d'espoir de traitement adapté. Le cancer du sein est une maladie hétérogène, comportant différentes caractéristiques moléculaires. Il existe plusieurs types bien décrits, qui comprennent le cancer du sein HER2 surexprimé dû à l'activation du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2, les cancers du sein hormonodépendant dus à l'activation des récepteurs des œstrogènes ou de la progestérone et le cancer du sein triple négatif (TNBC). Le cancer du sein triple négatif touche majoritairement les jeunes femmes. 70% à 80% des tumeurs mammaires qui comprennent des mutations dans le gène BRCA1 et BRCA2 correspondent à un TNBC. La prise en charge de ce cancer étant très complexe, il est important de se tourner vers la recherche et l'innovation, afin de mieux comprendre comment traiter ce type de cancer. La vie humaine est caractérisée par des échanges permanents avec notre environnement extérieur. Le stress, la pollution, les pesticides, et les différents modes de vie imposent à notre organisme une adaptation perpétuelle. Selon Charles DARWIN, « les espèces qui survivent ne sont pas les espèces les plus fortes, ni les plus intelligentes, mais celles qui s'adaptent au mieux aux changements ». Notre système immunitaire détecte et détruit des cellules normales devenues cancéreuses, en reconnaissant des changements subtils. En principe, le système immunitaire élimine ces cellules anormales grâce à l'activation des cellules immunes spécifiques, comme les lymphocytes. Toutefois il est possible que le système immunitaire ne détecte pas et n'élimine pas les cellules tumorales. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité de développer des mécanismes pour échapper au système immunitaire. C'est par cette avancée de connaissances scientifiques, que l'on a mis en place des thérapies ciblées et l'immunothérapie comme les anti PD-1/anti PD-L1 qui vont activer la voie des lymphocytes T antitumoraux. Le cancer du sein triple négatif est caractérisé par l'absence de récepteurs hormonaux et de la protéine HER2 à la surface des cellules cancéreuses. Il n'est donc pas éligible aux thérapies ciblant ces récepteurs. Le TNBC est donc peu répondant aux thérapies actuelles et la recherche d'une solution thérapeutique s'impose pour les patientes. Cette dernière décennie a été marquée par le développement de nouvelles technologies et par une meilleure compréhension de l'étendue des antigènes associés aux tumeurs et de la réponse immunitaire antitumorale. L'objectif des vaccins thérapeutiques contre le cancer, est d'induire la régression de la tumeur, d'éradiquer la maladie résiduelle minimale, d'établir une mémoire antitumorale durable et d'éviter les réactions non spécifiques ou indésirables. Cependant, l'immunosuppression et l'immunorésistance induites par la tumeur, représentent des défis importants pour atteindre cet objectif.
Author: Michaël Peres
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Pages : 298
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Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent et celui qui cause le plus de décès dans le monde. Il existe plusieurs types de cancer du sein qui diffèrent par l’expression des récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone et du récepteur HER2. Le cancer du sein dit triple négatif (TNBC) n’exprime aucun de ces récepteurs. Le métabolisme des sphingolipides (SL) est fréquemment altéré dans les cancers du sein et semble participer à la progression tumorale. Tandis que les SL ont été décrits comme modulateurs des réponses immunitaires dans des modèles précliniques de cancer, il n’existe pas à ce jour d’étude chez l’Homme évaluant l’impact des altérations du métabolisme des SL sur le développement tumoral et la réponse immunitaire associée. Dans ce contexte, l’objectif de nos travaux est double. Le premier objectif est de caractériser une signature sphingolipidique dans des biopsies de tumeurs mammaires humaines de divers sous-types histologiques. Une analyse par spectrométrie de masse à haute résolution nous a permis d’identifier dans les TNBC des taux élevés de SL en -C24:0, qui pourraient constituer des biomarqueurs potentiels pour ce type de cancer. Le deuxième objectif est d’établir une signature sphingolipidique associée à la réponse immunitaire dans le cancer du sein. Nous avons analysé les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) par cytométrie en flux et par immunohistochimie dans nos échantillons tumoraux. Ces analyses nous ont permis de montrer que, dans les TNBC, les taux de C16:0-céramide sont corrélés positivement avec la proportion de TIL CD8+ et négativement avec celle des Treg FoxP3+. Afin d’évaluer l’influence potentielle des SL sur la topologie d’infiltration des lymphocytes (intratumoral versus adjacent), nous avons aussi comparé les taux de SL dans les tumeurs ayant une forte ou une faible proportion de lymphocytes T CD8+ intratumoraux. Nous avons observé notamment des taux élevés de sphingosine-1-phosphate (S1P) dans les tumeurs faiblement infiltrées par les lymphocytes T CD8+ intratumoraux. Nos observations suggèrent que la production de C16:0-céramide soit en faveur d’un recrutement préférentiel des lymphocytes T CD8+ dans les TNBC, tandis que la S1P pourrait être un facteur d’immunoéchappement, impactant négativement sur la topologie des TIL CD8+ dans les tumeurs mammaires. L’ensemble de nos travaux indique que certains SL pourraient constituer des biomarqueurs originaux de TNBC. De plus, la reprogrammation de ce métabolisme pourrait augmenter (i) quantitativement et qualitativement l’infiltration intratumorale des lymphocytes, et (ii) potentiellement l’efficacité des immunothérapies dans le cancer du sein.
Author: Fanny Ledys
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Pages : 198
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Author: Laura Mopin
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Author: Edwina Girard
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Pages : 58
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Contexte : Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type de cancer du sein de mauvais pronostic dont la prise en charge thérapeutique est limitée. L'immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôle immunitaire a montré une activité anti-tumorale pour une faible proportion de ces patientes. Pour d'autres, la progression est si rapide qu'un décès survient rapidement après l'instauration du traitement soulevant la nécessité d'exclure ces patientes pour lesquels le traitement semble toxique. Objectif : L'objectif de ce travail est d'étudier les caractéristiques cliniques, biologiques, radiologiques et histologiques associés à la réponse ou non réponse au pembrolizumab dans le TNBC métastatique afin d'identifier des nouveaux biomarqueurs discriminants. Méthodes : Nous avons analysé rétrospectivement 11 cas de TNBC métastatiques (PD-L1 positives) en échec de traitement standard traités par pembrolizumab (anti-PD1) dans le cadre d'études cliniques. La réalisation de frises chronologiques a permis l'analyse fine des données cliniques, biologiques et radiologiques. L'analyse radiologique a consisté à comparer le taux de croissance tumorale sous pembrolizumab et sous le traitement standard précédant. L'infiltration lymphocytaire tumorale a été évaluée au niveau des tumeurs primitives ainsi qu'au niveau de biopsies de lésions métastatiques et d'échantillons provenant de deux autopsies. Résultats : Deux patientes ont présenté d'excellentes réponses au traitement et sont toujours en vie 4 ans après le début de leur traitement. Elles présentaient avant de commencer le traitement une plus faible charge tumorale et une maladie plus indolente. Leurs évolutions sous pembrolizumab sont marquées par l'apparition d'effets secondaires auto-immuns. Six patientes ont présenté des maladies rapidement progressives et sont décédées peu de temps après l'instauration du traitement. Leur tableau clinique se distinguait à contrario par une forte charge tumorale et des facteurs initiaux cliniques et biologiques de mauvais pronostic. Parmi ces patientes, on distinguait celles dont l'étiologie de la progression est probablement liée à l'évolution rapide d'une maladie non freinée par le traitement, et celles dont l'imputabilité du pembrolizumab ne peut être exclue. Pour distinguer ses 2 types de population, la mesure du taux de croissance tumoral est essentielle. Conclusion : Ce travail permet d'identifier plusieurs profils de réponse au pembrolizumab chez les patientes atteintes d'un TNBC métastatique.
Author: Maya El Khoury
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Objectif : déterminer la fréquence, les caractéristiques et les résultats de survie du cancer du sein triple négatif non métastatique dans le service d'oncologie médicale au CHU-NDS. Méthodes : Les rapports d'anatomopathologie de tous les cas de cancer du sein non métastatiques diagnostiqués entre 2005-2011 ont été relevés. Résultats : trente-sept cas de cancer du sein ( 11.5%) des 322 cas qui ont été identifiés avaient un phénotype triple négatif, avec un âge médian au diagnostic de 51 ans. La répartition de ces cas la pathologie se présente comme suit: carcinome canalaire infiltrant, 86.4%; cancer medullaire, 5.4%; carcinome lobulaire invasif, 5.4%; 62.2% étaient de grade III. Au moment du diagnostic,% étaient au stade I, 47% étaient au stade II et 24% étaient au stade III. Trente-six patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante, dont 26 ont été traités par une association taxanes-anthracyclines. Huitcas de 37 (21.6%) ontrechutédont 6 cas (16.2%) onteuunerécidive locale. La survie à 5 ans sans maladie était de 78.4% avec une valeur p=0.002, alors que la survie globale était de 94.6% avec une valeur p=0.604. Conclusion : L'incidence du cancer du sein triple négatif au Liban est similaire à celle décrite dans la littérature. Il est essentiel de comprendre la biologie de ce sous-type de cancer du sein afin de determiner les cibles pour les futures options thérapeutiques.
Author: Nassira Belmessabih
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« Ce mémoire de maîtrise, présente l’étude de l’efficacité d’une nouvelle stratégie thérapeutique impliquant des inhibiteurs d’interface du complexe CRIF1-CDK2 (Facteur 1 Interagissant avec le CR6–Kinase Dépendante de la Cycline 2) pour contrer la résistance au taxol dans le traitement du cancer du sein triple négatif (CSTN). Le CSTN est un sous-type très agressif qui représente environ 15 % de tous les cancers du sein. Les options de traitement disponibles pour le CSTN sont limitées en raison de l’absence de trois récepteurs. La chimiothérapie demeure le pilier du traitement médical systémique pour le CSTN. Néanmoins, après quelques mois de traitement, 50% des patientes développent une résistance contre l’agent chimique utilisé: le taxol. Le présent projet s’adresse à cette catégorie des patientes. L’objectif principal de cette étude était donc de vérifier la capacité de deux inhibiteurs sélectifs de l'interface du complexe CRIF1-CDK2 : F1142-3225 et F0922-0913 à promouvoir l’action du taxol. Les sous-objectifs étaient de tester ces deux inhibiteurs pour : i) déterminer leur activité antiproliférative sur deux lignées CSTN : MDA-MB-231 et MDA-MB-468 et la lignée des cellules de sein normales : MCF-10A. Et de vérifier leur effet sur ii) le contrôle du cycle cellulaire, et iii) l’expression du CDK2 dans ces trois lignées. Nos principaux résultats ont montré que lorsqu’ils sont appliqués seuls ou combinés au taxol, ces deux inhibiteurs sélectifs ont réduit significativement la viabilité des cellules CSTN et ils ont modulé le cycle des cellules cancéreuses induisant des dommages irréparables dans ces dernières, les conduisant à l’apoptose, et ce sans affecter les cellules non-cancéreuses. Ils présentent donc des avantages de spécificité et de sélectivité en augmentant significativement la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Dans l’ensemble, ces inhibiteurs sélectifs peuvent servir de voie thérapeutique attrayante pour promouvoir la chimio sensibilité dans le cancer du sein triple négatif. »
Author: Antoine Guiheneuf
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Pages : 176
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Book Description
Patientes : 83 patientes ont eu un cancer du sein « triple négatif » (CSTN), traitées par chimiothérapie première entre 2002 et 2009. On compare les caractéristiques morphologiques et histologiques obtenues sur la micro-biopsie initiale entre les patientes ayant une réponse histologique complète (RHC) et celles n'ayant pas une RHC. Résultats : 26 % des patientes ont eu une RHC. Une association d'anthracyclines-taxanes (A-T) entraîne plus de RHC que l'utilisation d'anthracyclines seules (p=0,03). Un Ki-67 > 20 % est prédictif de RHC. On retrouve une tendance entre un âge inférieur à 50 ans et RHC (p=0,08) mais également entre une embole vasculaire sur la biopsie et une RHC (p=0,06). Il y a également un bénéfice en terme de survie sans récidive (p=0,02) dans le groupe RHC. Conclusion : Les patientes ayant un CSTN pouvant espérer un bénéfice à une chimiothérapie néoadjuvante à base d'A-T sont les patientes jeunes sans embole et avec un Ki-67 élevé sur la biopsie.
